近日，动物医学院南雨辰研究员与生命科学学院陈红英教授等合作，在国际权威期刊《PNAS》上发表了题为“The prion- like characteristic of ORF3 contributes to virion release and pathogenesis of hepatitis E virus”的研究论文。该研究首次发现戊型肝炎病毒（HEV）的ORF3蛋白具有类似朊病毒的自我增殖聚集能力，这也是首次在哺乳动物RNA病毒中鉴定出具有朊病毒样特征的蛋白。这一发现为理解HEV的致病机制提供了全新视角，也为相关药物研发提供了新的靶点。

戊型肝炎病毒是一种常见的人畜共患病原体，感染后可能引起急性肝衰竭、慢性肝炎及其他肝外疾病，对全球公共卫生构成持续威胁。在病毒生命周期中，ORF3蛋白对成熟病毒颗粒从感染细胞中释放至关重要，但其具体作用机制此前尚不明确。

本研究首次证实，HEV的ORF3蛋白在感染细胞内表现出典型的朊病毒特性：不仅能以单体形式存在，还可形成具有SDS抗性的高分子聚集体。体外实验证实这些ORF3聚集体能够像经典朊病毒一样，诱导单体ORF3发生构象转化形成聚集体从而实现自我增殖。在酵母模型中，ORF3或其N端疏水结构域可完全替代酵母朊病毒Sup35上的朊病毒功能结构域，从遗传学层面确立了其具有朊病毒特征。研究进一步发现，将ORF3蛋白第10位的苯丙氨酸替换为丝氨酸（F10S突变）后，其聚集能力显著下降，进而破坏其稳定细胞微管的功能，导致病毒衣壳蛋白转运受阻，病毒粒子释放能力大幅减弱。动物实验表明，携带F10S突变的HEV病毒在沙鼠模型中的致病力明显降低，与野生型HEV感染相比，表现为病毒血症水平下降、病毒排出减少及肝脏病理损伤减轻。

该研究不仅揭示了ORF3蛋白通过朊病毒样特性调控HEV释放与致病的新机制，也从理论层面支持了“朊病毒可能广泛存在并发挥多样化作用”的学术假说，拓宽了科学界对RNA病毒致病机制的认知。

动物医学院在读博士研究生王亚静、田厚璐为论文共同第一作者，南雨辰研究员和陈红英教授为论文共同通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金面上项目、陕西省自然科学基础研究计划杰出青年科学基金项目与西北农林科技大学科研项目的资助。

原文链接：https://pnas.org/doi/10.1073/pnas.2511801122