近日，生命学院沈锡辉教授团队和韦革宏教授团队在《Advanced Science》发表了题为“A dual-targeting T6SS DNase drives bacterial antagonism and eukaryotic apoptosis via the cGAS-STING-TNF axis”的研究论文。该研究揭示了细菌VI型分泌系统（T6SS）分泌的跨界效应蛋白TkeA能够同时作用于真核细胞和原核细胞，实现“一石二鸟”——既介导细菌间的杀菌竞争，又可以靶向真核细胞核诱导细胞凋亡。研究揭示了TkeA诱导宿主DNA损伤并通过cGAS-STING及TNF信号通路触发凋亡的分子机制，为理解病原菌操纵宿主命运提供了新视角。资环学院青年教师宋莉为该论文第一作者，生命学院青年教师徐磊为共同第一作者，沈锡辉教授与韦革宏教授为共同通讯作者。

在宿主感染过程中，细菌往往面临来自宿主细胞及其共生细菌的双重“威胁”。T6SS是一种分布广泛、功能多样且与细菌致病性密切相关的跨膜蛋白质分子机器，能够将效应蛋白注射到环境或细胞中，实现细菌间的杀菌竞争、宿主致病性和环境适应性等多种功能。尽管此前已有研究报道少数T6SS效应物具有“跨界”能力，能同时作用于真核与原核细胞，但鉴于T6SS结构的复杂性和功能的多样性，仍有更多具有跨界功能的效应蛋白有待发掘。

研究发现，假结核耶尔森氏菌T6SS分泌的效应蛋白TkeA具有DNase活性，通过T6SS注入宿主细胞后，可以定位到细胞核，诱导DNA损伤。受损的核DNA片段泄漏至胞质，激活了细胞中cGAS-STING通路，并进一步通过肿瘤坏死因子（TNF）信号通路诱导细胞凋亡。TkeA在细菌-宿主互作中巧妙地“挪用了”宿主自带的免疫开关，借刀杀人，悄无声息地“清场”。另外，TkeA也在细菌之间的竞争中“大显身手”。作为一种DNA水解酶，它同样能降解其他细菌的基因组DNA，从而清除竞争者、扩大生态位。在微生物高度竞争的世界中，TkeA宛如一把利剑：在宿主中“送终结”，在菌群中“下毒手”，精准演绎了“一石二鸟”的策略。

该研究首次揭示了T6SS效应蛋白可直接靶向真核细胞核，并通过cGAS-STING-TNF通路调控宿主细胞凋亡的机制，扩大了当前对于T6SS的认识。这一发现不仅拓展了我们对细菌如何操控宿主命运的理解，也为未来开发抗感染新策略或靶向干预T6SS提供了潜在突破口。

该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。

文章链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504086