近日，动医学院杨藩教授团队联合中山大学中山医学院丁俊军团队、中国科学院动物研究所于乐谦团队、中国农业大学魏育蕾团队，在《Protein & Cell》发表题为Phase Separation of DUX Family Proteins Drives Totipotent- like State via 3D Genome Reorganization and Retrotransposon Activation的研究论文。该研究阐明 DUX 家族蛋白通过液-液相分离重塑三维基因组结构进而驱动细胞建立全能性样状态的分子机制。

胚胎合子基因组激活（ZGA）、内源逆转录病毒（ERVs）及2-cell胚胎相关基因的转录爆发，是哺乳动物早期胚胎正常发育的决定性事件。由于天然2-cell胚胎取材难度大，体外全能样细胞（2CLCs）成为解析全能性调控的理想模型。双同源结构域转录因子DUX是调控2CLCs形成的关键转录因子，驱动2C特异性基因与逆转录转座子的表达。现有研究发现仅有部分 2C 特征基因可被 DUX 直接结合，DUX 如何快速触发大规模转录激活，以及如何协同染色质开放、表观修饰与三维基因组重排，一直缺乏清晰解释。

该研究以DUX家族转录因子为切入点，深入探究其如何通过液-液相分离（LLPS）这一生物物理机制，实现大规模基因转录爆发的动态调控。借助活细胞成像、荧光漂白后恢复（FRAP）及体外蛋白实验等，证实DUX蛋白可在细胞核内形成动态的相分离凝聚体，并筛选到其关键氨基酸位点（R70/R72）。结合CUT&Tag、ATAC-seq、Hi-C等多组学技术，系统阐明了DUX的相分离能力是其招募组蛋白乙酰转移酶p300/CBP、建立全能性相关超级增强子（SEs）、重塑染色质三维结构（TADs重组及长距离SE-P互作）的结构基础。

研究进一步证实 DUX 相分离机制在哺乳动物中具有进化保守性。一方面，将人源 DUX4 相分离功能与面肩肱型肌营养不良症（FSHD）致病机理相关联，为靶向相分离开发 FSHD 治疗手段提供新靶点；另一方面，发现猪 DUXC 同样具备液-液相分离能力，为构建猪全能性干细胞体系奠定理论基础，对畜禽种质资源创新、优良品种快速繁育具有重要参考价值。

我校动医学院杨藩教授、中山大学中山医学院丁俊军教授、中国科学院动物研究所于乐谦研究员及中国农业大学魏育蕾教授为论文共同通讯作者。动物医学院已毕业博士生高蕾蕾和硕士生高启丰为论文共同第一作者。动医学院华进联教授、张仕强副教授及动物科技学院的任刚教授为本研究提供了重要支持。

该研究得到国家自然科学基金、陕西省自然科学基础研究计划、秦创原高层次创新创业人才项目等项目的资助。

原文链接：https://academic.oup.com/proteincell/article/17/9/858/8524341